MEDAL hat endlich Klarheit gebracht!

Große Endpunktstudie zeigte für ARCOXIA® (Etoricoxib, MSD) vergleichbare Raten kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse gegenüber Diclofenac, dem weltweit meistverschriebenen traditionellen NSAR.

In der Studie kam es unter ARCOXIA® signifikant seltener zu Magen-Darm-Komplikationen (Perforationen, Obstruktionen, Ulzera und Blutungen) als unter Diclofenac.

Grünwald, 13. Februar 2007 – Die Ergebnisse des MEDAL- (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) Studienprogramms zeigen, dass der selektive COX-2-Hemmer ARCOXIA® (Etoricoxib, MSD) im Vergleich zu Diclofenac, dem weltweit meistverschriebenen nicht steroidalen Antiphlogistikum (tNSAR), vergleichbare Raten bestätigter thrombotischer CV- (kardiovaskulärer) Ereignisse aufwies. Die Hauptdaten aus dem MEDAL-Programm wurden in drei wissenschaftlichen Foren präsentiert: in einer Late-Breaking Oral Session im Rahmen der Scientific Sessions der American Heart Association 2006, einer Late-Breaking Poster-Session auf dem Scientific Meeting 2006 des American College of Rheumatology und einer Online-Veröffentlichung in The Lancet.
Bei der vorab spezifizierten „Per-Protokoll"-Analyse des primären Endpunkts betrug das relative Risiko der bestätigten thrombotischen CV-Ereignisse zwischen ARCOXIA®  und Diclofenac 0,95 (95 Prozent KI: 0,81, 1,11). Im MEDAL-Programm waren die bestätigten Raten von gastrointestinalen klinischen Ereignissen – also Perforationen, Ulzera, Blutungen und Obstruktionen – unter ARCOXIA®  signifikant niedriger (0,67 pro 100 Patientenjahre, 95 Prozent KI: 0,57, 0,77) als unter Diclofenac (0,97 pro 100 Patientenjahre, 95 Prozent KI: 0,85, 1,10). Bezüglich der Häufigkeiten bestätigter, komplizierter klinischer gastrointestinaler Ereignisse wie Perforationen, Obstruktionen und schwere Blutungen, wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen ARCOXIA®  und Diclofenac festgestellt (0,30 gegenüber 0,32 pro 100 Patientenjahre).
„Wir haben das MEDAL-Programm entwickelt, um die relative kardiovaskuläre Sicherheit zweier Arthrose/Arthritis-Medikamente bei einem breiten Spektrum von Patienten zu bewerten, das die allgemeine Population der Patienten mit Gelenkschmerzen abbilden soll”, so Christopher Cannon, M.D., Co-Chair des MEDAL-Lenkungsausschusses und Kardiologe in der TIMI Study Group am Brigham and Women’s Hospital in Boston, USA. „Die Ergebnisse des MEDAL-Programms sind wichtig, denn sie zeigen, dass ARCOXIA® und Diclofenac hinsichtlich der thrombotischen kardiovaskulären Ereignisse vergleichbar sind."
„Bisher verfügten wir über keine klinischen Langzeit-Studien zur Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit traditioneller NSAR im Vergleich zu selektiven COX-2-Hemmern", erläutert Professor Tore Kvien, leitender Professor an der Abteilung für Rheumatologie am Diakonhjemmet Hospital in Oslo, Norwegen. „Jetzt verfügen wir über hilfreiche Daten zur kardiovaskulären Sicherheit, die ARCOXIA®, einen selektiven COX-2-Hemmer, und Diclofenac, ein tNSAR, vergleichen; dies wird die Informationslage für Ärzte verbessern und ihnen eine Orientierungshilfe geben. Außerdem ist wichtig zu erwähnen, dass sich bei Patienten mit Gelenkschmerzen beide Medikamente als wirksame Schmerzmittel erwiesen haben."
Durchgeführt an 1.380 Studienzentren in 46 Ländern, war das MEDAL-Programm ein prospektiv angelegtes klinisches Programm, bei dem Daten zur CV-Sicherheit aus drei Studien kombiniert wurden: MEDAL (größte Teilstudie), EDGE und
EDGE II. Das MEDAL-Programm ist die einzige Arthrose/Arthritis-Studie mit der thrombotischen CV-Sicherheit als primärem Endpunkt und stellt den umfangreichsten Bestand an CV-Daten eines selektiven COX-2-Hemmers im Vergleich mit einem tNSAR dar. Das Hauptziel des MEDAL-Programms war die Durchführung einer Nicht-Unterlegenheitsanalyse bestätigter thrombotischer (Blutgerinnsel-bedingter) CV-Ereignisse bei Patienten, die an Arthrose oder rheumatoider Arthritis (RA) leiden, nach täglicher Behandlung mit ARCOXIA® (60 oder 90 mg täglich) oder Diclofenac (150 mg täglich). Mit der Studie wurde keine Beurteilung des absoluten Risikos beabsichtigt; dies hätte eine Placebo-Gruppe erfordert und wäre im Rahmen einer Langzeit-Studie mit Gelenkschmerz-Patienten ethisch nicht vertretbar gewesen.
In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis (RA) im Alter von 50 Jahren oder älter, bei denen klinisch eine Arthrose in Knie, Hüfte, Hand oder Wirbelsäule oder eine RA diagnostiziert worden war, auf die mindestens vier der sieben Kriterien zutrafen, wie sie 1987 von der American Rheumatism Association in ihrer letzten Fassung festgelegt wurden, und die nach Auffassung des Untersuchenden eine chronische Behandlung mit NSAR benötigten. Aufgrund des Schweregrades ihrer Symptome kam für diese Patienten eine First-Line-Therapie mit Paracetamol nicht in Frage. Patienten, die in der Vorgeschichte einen Myokardinfarkt, eine Bypassoperation der Koronararterien oder eine perkutane Kononarintervention (PKI) aufwiesen, der/die zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie mehr als 6 Monate zurücklag, wurden zur Teilnahme zugelassen. Von den 34.701 in die Studien eingeschlossenen Patienten nahmen 35 Prozent niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS) und 50 Prozent ein Gastroprotektivum ein. Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 18 Monate.
Eine unabhängige Bestätigung der Analysen des MEDAL-Programms wurde von der Frontier Science Foundation of Madison, Wisconsin, USA durchgeführt.

Erkenntnisse zur thrombotischen kardiovaskulären Sicherheit

Aus den Ergebnissen des MEDAL-Programms geht hervor, dass ARCOXIA® und Diclofenac eine vergleichbare Rate bestätigter thrombotischer CV-Ereignisse aufwiesen. Die Primärergebnisse sind als relatives Risiko ausgedrückt, d. h. als Risikoverhältnis einer Behandlung im Vergleich zur anderen Behandlung. Indem die Ergebnisse als relatives Risiko ausgedrückt werden, kann leichter erkannt werden, wie nahe die Ereignisraten in den beiden Behandlungen beieinander liegen; bei identischen Ereignisraten beträgt das relative Risiko 1,0.
Bei der primären, vorab spezifizierten „Per-Protokoll"-Analyse1 des primären Endpunktes betrug das relative Risiko der bestätigten thrombotischen CV-Ereignisse zwischen ARCOXIA® und Diclofenac 0,95 (95 Prozent KI: 0,81, 1,11). Von den 34.701 in das MEDAL-Programm eingeschlossenen Patienten erhielten 17.412 Patienten ARCOXIA® und 17.289 Patienten Diclofenac. In der Primäranalyse kam es bei 320 Patienten, die ARCOXIA® einnahmen (1,24 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), und bei 323 der mit Diclofenac behandelten Patienten (1,30 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) zu thrombotischen CV-Ereignissen. Damit wurde das vorab spezifizierte Kriterium der Nicht-Unterlegenheit erfüllt. Bei der „Intent-to-Treat"-Analyse2 (Ereignisse bis Studienende) betrug das relative Risiko der bestätigten thrombotischen CV-Ereignisse zwischen ARCOXIA® und Diclofenac 1,05 (95 Prozent KI: 0,93, 1,19), was den Ergebnissen der primären Per-Protokoll-Analyse entspricht.
Bestätigende Analysen der Ergebnisse des primären Endpunkts einschließlich der Ergebnisse von Analysen individueller Ereignisse, die den zusammengesetzten primären Endpunkt und andere sekundäre CV-Endpunkte bildeten, stimmten alle mit den Ergebnissen des primären Endpunkts überein. Auch im Hinblick auf das relative Risiko für ARCOXIA® im Vergleich zu Diclofenac für bestimmte thrombotische CV-Ereignisse (kardial, zerebrovaskulär oder peripher), die Teil des zusammengesetzten Endpunktes waren, ergaben sich keine Hinweise auf einen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Die häufigsten thrombotischen CV-Ereignisse waren Herzinfarkte mit Raten pro 100 Patientenjahre von 0,43 Ereignissen für ARCOXIA® und 0,49 Ereignissen für Diclofenac (nicht tödliche und tödliche Ereignisse) in der Primäranalyse. Ähnlich betrug die Rate der in jeder Gruppe aufgetretenen tödlichen thrombotischen CV-Ereignisse jeweils 0,17 pro 100 Patientenjahre. Die relativen Risiken für die sekundären CV-Endpunkte arterielle thrombotische CV-Ereignisse und den APTC- (Antiplatelet Trialists’ Collaboration-) Endpunkt betrugen, ähnlich wie die Ergebnisse für den primären Endpunkt, jeweils 0,96.
Darüber hinaus fiel das relative thrombotische CV-Risiko von ARCOXIA® gegenüber Diclofenac auch in keiner der analysierten Untergruppen unterschiedlich aus – auch nicht bei Patienten mit je nach Dosierung von ARCOXIA® (60 mg oder 90 mg) oder je nach Erkrankung (Arthrose oder RA) unterschiedlich hohem CV-Risiko.
Eine Analyse aller Patienten unter der Studienmedikation einschließlich der ersten 14 Tage nach Therapieende ergab für ARCOXIA® und Diclofenac eine Gesamtmortalität von 0,48 und 0,50 pro 100 Patientenjahre.

Erkenntnisse zur gastrointestinalen (GI) Sicherheit

Im MEDAL-Programm lagen die bestätigten Raten von klinischen Ereignissen des oberen Gastrointestinaltrakts – also Perforationen, Ulzera, Blutungen und Obstruktionen –unter ARCOXIA® signifikant niedriger (0,67 pro 100 Patientenjahre, 95 Prozent KI: 0,57, 0,77) als unter Diclofenac (0,97 pro 100 Patientenjahre, 95 Prozent KI: 0,85, 1,10). Das relative Risiko bestätigter GI-Ereignisse zwischen ARCOXIA® und Diclofenac betrug 0,69 (95 Prozent KI: 0,57, 0,83). Von Bedeutung ist hier, dass dieses Ergebnis bei einer Studienpopulation erzielt wurde, die zu 50 Prozent mit gastroprotektiven Wirkstoffen (vorwiegend Protonenpumpenhemmern) behandelt wurde und zu 35 Prozent mit niedrig dosierter ASS.  Mit Blick auf die Häufigkeit bestätigter, komplizierter klinischer Ereignisse des oberen Gastrointestinaltrakts wie Perforationen, Obstruktionen und signifikante Blutungen wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen ARCOXIA® und Diclofenac festgestellt (0,30 gegenüber 0,32 pro 100 Patientenjahre).
„Auch wenn dieser vorab spezifizierte Endpunkt nicht den Hauptschwerpunkt der Studie bildete, haben Daten aus diesem groß angelegten Programm gezeigt, dass Etoricoxib mit weniger Magennebenwirkungen verbunden ist als das traditionelle NSAR Diclofenac", so Prof. Bernd Simon, Schwetzingen.

Andere Erkenntnisse zur Arzneimittelsicherheit

In der MEDAL-Studie, der größten Teilstudie des MEDAL-Programms, lag die Abbruchrate aufgrund von hypertensiven Ereignissen für alle Behandlungsgruppen unter drei Prozent; allerdings zeigten sowohl ARCOXIA® 60 mg als auch 90 mg signifikant höhere Abbruchraten aufgrund dieser Ereignisse als Diclofenac. Bei Arthrosepatienten, die randomisiert ARCOXIA® 60 mg oder Diclofenac erhielten, brachen 146 der 6.769 mit ARCOXIA® behandelten Patienten (2,16 Prozent) die Studie aufgrund von hypertensiven Ereignissen ab, während von den 6.700 mit Diclofenac behandelten Patienten 109 die Studie aufgrund solcher Ereignisse abbrachen (1,63 Prozent). Bei Arthrosepatienten, die randomisiert ARCOXIA® 90 mg oder Diclofenac erhielten, brachen 55 der 2.171 mit ARCOXIA® behandelten Patienten (2,53 Prozent) die Studie aufgrund von hypertensiven Ereignissen ab, während von den 2.162 mit Diclofenac behandelten Patienten 24 die Studie aufgrund solcher Ereignisse abbrachen (1,11 Prozent). Bei RA-Patienten, die randomisiert ARCOXIA® 90 mg oder Diclofenac erhielten, brachen 69 der 2.841 mit ARCOXIA® behandelten Patienten (2,43 Prozent) die Studie aufgrund von hypertensiven Ereignissen ab, während von den 2.855 mit Diclofenac behandelten Patienten 46 die Studie aufgrund solcher Ereignisse abbrachen (1,61 Prozent).
Dekompensierte Herzinsuffizienzen traten sowohl bei den mit ARCOXIA® behandelten Patienten als auch in der Diclofenac-Behandlungsgruppe selten auf. Eine im Vergleich zu Diclofenac numerisch höhere Rate dekompensierter Herzinsuffizienzen wurde nur bei der Dosierung ARCOXIA® 90 mg, nicht jedoch bei der 60-mg-Dosierung beobachtet. Genauer kam es bei 15 von 2.171 mit ARCOXIA® 90 mg behandelten Arthrosepatienten (0,69 Prozent) zu einer dekompensierten Herzinsuffizienz, gegenüber 7 von 2.162 mit Diclofenac behandelten Arthrosepatienten (0,32 Prozent); von den mit ARCOXIA® 90 mg behandelten RA-Patienten erlitten 18 von 2.841 (0,63 Prozent) eine dekompensierte Herzinsuffizienz gegenüber neun von 2.855 mit Diclofenac behandelten RA-Patienten (0,32 Prozent). In der Gruppe der in die Studie eingeschlossenen Patienten, die mit 60 mg ARCOXIA® behandelt wurden, erlitten 19 von 6.769 Arthrosepatienten (0,28 Prozent) eine dekompensierte Herzinsuffizienz gegenüber 14 von 6.700 mit Diclofenac behandelten Arthrosepatienten (0,21 Prozent).
Die Abbruchrate aufgrund ödematöser Ereignisse lag im Vergleich zu Diclofenac nur für ARCOXIA® 90 mg höher, nicht jedoch für die 60-mg-Dosierung. In der MEDAL-Studie brachen 41 von 2.171 mit ARCOXIA® 90 mg behandelten Arthrosepatienten (1,89 Prozent) die Behandlung aufgrund ödematöser Ereignisse ab, gegenüber 17 von 2.162 mit Diclofenac behandelten Arthrosepatienten (0,79 Prozent); und 28 der 2.841 mit ARCOXIA® 90 mg behandelten RA-Patienten (0,99 Prozent) brachen die Studie aufgrund von ödematösen Ereignissen ab, gegenüber 16 von 2.855 mit Diclofenac behandelten RA-Patienten (0,56 Prozent). In der Gruppe der in die Studie
eingeschlossenen Patienten, die mit 60 mg ARCOXIA® behandelt wurden, erlitten 56 von 6.769 Arthrosepatienten (0,83 Prozent) ödematöse Ereignisse gegenüber 49 von 6.700 mit Diclofenac behandelten Arthrosepatienten (0,73 Prozent).
Die Ergebnisse zu Hypertonie, Ödemen und dekompensierter Herzinsuffizienz bei den Studien EDGE und EDGE II stimmten mit den Ergebnissen der MEDAL-Studie überein.

 
Über Arthrose und rheumatoide Arthritis

Ein wichtiges Ziel in der Behandlung dieser Krankheiten ist die Schmerzbekämpfung. Hunderte Millionen Patienten weltweit leiden an Gelenkerkrankungen, die Schmerz und Invalidität verursachen und gravierende Auswirkungen auf die betroffenen Familien wie auch auf die Gesellschaft haben. Schätzungen zufolge leidet jeder fünfte Erwachsene an einer Form der Arthrose oder Arthritis. Allein in Europa sind mehr als 103 Millionen Menschen von Arthrose/Arthritis/Rheumatismus betroffen.

 
Über ARCOXIA®

ARCOXIA® ist ein von MSD SHARP & DOHME entwickelter selektiver COX-2-Hemmer gegen Gelenkschmerzen. ARCOXIA® ist derzeit in weltweit insgesamt 62 Ländern in Europa (auch in Deutschland), Lateinamerika, dem asiatisch-pazifischen Raum und Nordafrika erhältlich. Die Primärdaten aus dem MEDAL-Programm wurden der US Food and Drug Administration (FDA), der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) und anderen Aufsichtsbehörden in den Ländern zur Verfügung gestellt, in denen ARCOXIA® bereits zugelassen ist oder eine Zulassung geprüft wird.

Februar 2007